Что мы можем узнать из мышиных моделей аутизма.

Ссылка на источник: https://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

Стефани Сенеф

seneff@csail.mit.edu
1 февраля 2018 г.

1. Введение

Аутизм – это сложное расстройство нервного развития, частота которого резко возросла за последние два десятилетия, в сочетании с резким ростом использования глифосата (активного ингредиента в распространенном гербициде Roundup) на основных продовольственных культурах [1, 2]. Хотя корреляция не обязательно означает причинно-следственную связь, существует множество механизмов, посредством которых нарушение глифосатом биологии человека и биологии кишечного микробиома может вызывать многие наблюдаемые симптомы и биологические показатели, связанные с аутизмом [3, 4].

Примечательно, что у мышей может развиться синдром, который во многом похож на человеческий аутизм, и исследователи смогли создать несколько пород «дизайнерских мышей», которые проявляют аутизмоподобный социально-коммуникативный дефицит. Эти штаммы мышей оказались очень полезными для понимания патологии человеческого аутизма, хотя картирование не является идеальным. Одним из таких штаммов является природный инбредный штамм, известный как мыши BTBR T + tf / J (сокращенно BTBR) [5, 6]. Другая модель мыши была создана путем воздействия на мозг плотины мыши токсичным химическим веществом, имитирующим вирусную инфекцию во время беременности, и это привело к выражению аутистического поведения у многих щенков [7, 8, 17]. В этом, пожалуй, самом удивительном эксперименте из-за его специфичности, исследователи смогли создать аутизм у мышей, просто исключив способность их мозга продуцировать важную биологическую молекулу, называемую гепарансульфат, инактивируя, только в мозге, ген, который кодирует специфический фермент, необходимый для его синтеза [9]. Эта манипуляция была сделана при рождении. Авторы пишут в статье: «Примечательно, что эти мыши-мутанты воспроизводят почти весь спектр аутистических симптомов, включая нарушения в социальном взаимодействии, проявление стереотипного, повторяющегося поведения и нарушения в ультразвуковой вокализации». Многие из уникальных особенностей, которые обнаруживаются в этих моделях мышей, особенно в отношении разрушения кишечных микробов, имеют параллели среди детей с аутизмом.

Глифосат широко используется в сельском хозяйстве, как на генетически модифицированных культурах Roundup-Ready, так и на других основных культурах, таких как пшеница и сахарный тростник, в качестве осушителя непосредственно перед сбором урожая. Наши продукты питания сильно загрязнены глифосатом, и поэтому многие дети в Америке ежедневно подвергаются воздействию этого токсичного химического вещества. По последним данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, в США показатели заболеваемости аутизмом составляют один из каждых 36 детей по сравнению с любым предыдущим годом.

2. Гепарана сульфат и желудочки мозга

Тот факт, что манипуляции, столь специфичные для гепарансульфата в мозге, достаточны для того, чтобы вызвать аутизм у мышей, говорит о том, что дефицит мозга в гепарансульфате может быть ключевой центральной патологией аутизма у человека. Действительно, многие генетические мутации, связанные с аутизмом, включают ферменты, связанные с синтезом так называемого внеклеточного матрикса [10]. Это неклеточный компонент тканей и органов, который не только обеспечивает физические леса, но также инициирует и организует многие биомеханические и биохимические сигналы, которые регулируют физиологические реакции клеток на стимуляторы окружающей среды [11]. Ряд мутаций, связанных с аутизмом человека, происходит в наборе генов, которые называются «гликогенами», которые кодируют белки и липиды, которые связаны с гепарансульфатом в матрице, образуя «гепарансульфат протеогликаны» (HSPG) или ферменты участвует в «гликозилировании» – связывании гепарансульфата и подобных сложных молекул сахарной цепи с этими белками и липидами [10].

Желудочки мозга представляют собой сеть полостей в середине мозга, которые заполнены спинномозговой жидкостью. Гепарансульфат (ГС) выделяется в желудочках, обнаруженных в структурах, называемых «фрактонами», составляющих нишу стволовых клеток, которая инициирует нейрогенез [12]. Под руководством HSPG в этих специализированных зонах внеклеточного матрикса стволовые клетки пролиферируют и дифференцируются в специализированные клетки и мигрируют в мозг, чтобы заменить поврежденные нейроны. Исследования на мышах показали, что нарушение фермента, необходимого для синтеза ГС на ранних стадиях развития эмбрионов мыши, приводит к серьезным нарушениям развития мозга [13].

Ранее я упоминал инбредную BTBR-породу мышей, которая была тщательно изучена из-за их аутистического профиля [5, 6, 14]. Подобно мышам с нарушенным синтезом HS в мозге, эти мыши BTBR также обнаруживают дефицит HS в мозге [14]. Морфологическое развитие мозга кажется нормальным, за исключением того, что в нем отсутствует мозолистое тело, толстая полоса нервных волокон, которая соединяет левую и правую стороны мозга и образует крышу над желудочками. Он состоит из плотно упакованных дорожек белого вещества, состоящих из больших аксонов, заключенных в большое количество миелиновой оболочки. У детей, страдающих аутизмом, также было обнаружено аномальное белое вещество в миелиновой оболочке мозга, которое также обеднено содержанием воды [15]. Примечательно, что некоторые люди рождаются без мозолистого тела или с уменьшенным размером тела, и некоторые из них могут прекрасно функционировать в обществе. Тем не менее, исследование показало, что почти половина детей с этим дефектом имеет черты аутизма [16].

3. Мыши BTBR: проблемы с кишечником

Оригинальное исследование на этих мышах BTBR выявило специфические нарушения в кишечнике, которые, как предполагалось, приводили к неврологическим эффектам через взаимодействия по оси кишка-мозг [18]. Наиболее явным нарушением было нарушение синтеза желчных кислот в печени и их дальнейшая модификация кишечными бактериями. Обычно печень синтезирует желчные кислоты из холестерина и конъюгирует их с таурином или глицином перед отправкой их в кишечник или буферизацией в желчном пузыре. Конкретные виды кишечных бактерий, в основном бифидобактерии, несут ответственность за деконъюгирование конъюгированных желчных кислот, освобождая молекулу таурина или глицина для дальнейшего метаболизма. Это необходимый шаг, прежде чем желчные кислоты могут быть дополнительно модифицированы другими кишечными бактериями, особенно видами Blautia, во вторичные желчные кислоты. Таким образом, существует много различных вариантов желчных кислот, и различные формы имеют различные сигнальные эффекты, влияющие на перистальтику и целостность кишечного барьера.

У этих мышей BTBR обнаружен дефицит синтеза желчных кислот в печени, а также дальнейший дефицит в их деконъюгации и их превращении во вторичные желчные кислоты посредством микробиоты. Это согласуется с наблюдаемым заметным сокращением популяций бифидобактерий и Blautia.

4. Глифосат вызывал аутизм у мышей BTBR?

Легко утверждать, что эти отклонения могут быть частично связаны с воздействием глифосата. Эти мыши являются потомками нескольких поколений инбредных лабораторных мышей, которые почти наверняка получали стабильный рацион глифосата в своем корме для мышей, полученном из генетически модифицированных зерновых и соевых культур Roundup-Ready. Сокращение поставок желчных кислот в каждом поколении и прямая токсичность глифосата для определенных видов бактерий со временем изменят распределение микробов. Таким образом, кишечные микробы, которые передавались из поколения в поколение, могли сохранять патологическое распределение под влиянием глифосата, действующего как антибиотик и разрушитель фермента [19].

Синтез желчных кислот в значительной степени зависит от ферментов цитохрома P450 (CYP) в печени. Было показано, что глифосат сильно снижает экспрессию фермента CYP в печени крыс [19, 20]. Изучение микробиоты птицы показало, что бифидобактерии особенно чувствительны к глифосату по сравнению со всеми другими исследованными видами [21]. Логично, что бифидобактерии будут страдать от воздействия глифосата из-за их роли в деконъюгировании желчных кислот, потому что можно ожидать, что глифосат заменит глицин на стадии конъюгации, поскольку он является аминокислотным аналогом глицина [22, 23 ]. Для бифидобактерий будет поставлена ​​задача деконъюгирования глифосата из желчных кислот, а затем он будет непосредственно подвергаться воздействию молекулы высвобожденного глифосата.

У мышей BTBR также наблюдалось нарушение синтеза серотонина, что приводило к замедленной перистальтике и проблемам запора и чрезмерного роста бактерий тонкой кишки (SIBO). Это также легко объясняется глифосатом, так как он, как известно, нарушает синтез ароматических аминокислот по пути шикимат [19]. Кишечные микробы вырабатывают эти незаменимые аминокислоты для снабжения их хозяином, и один из них, триптофан, является предшественником серотонина. Кроме того, у мышей BTBR был пониженный уровень ацетата в кишечнике, короткоцепочечная жирная кислота, обычно вырабатываемая кишечными микробами, особенно бифидобактериями [24], во время переваривания жира, и важное топливо, которое поступает в цикл Кребса для производства энергии. Дефицит ацетата в кишечнике также наблюдался при аутизме человека, и это было связано с дефицитом бифидобактерий [25].

5. Исследования на мышах, подвергшихся воздействию глифосата

Воздействие гербицидов на основе глифосата на ювенильный и взрослый период у мышей-самцов привело к заметному снижению уровня серотонина в нескольких ядрах ствола мозга [26]. Это было связано с потерей веса, снижением двигательной активности и увеличением тревожности и депрессии. Серотонин, независимо от того, вырабатывается ли он в мозге или кишечнике, сульфатируется при транспортировке, а мелатонин, который получается из серотонина, также сульфатируется. В статье, опубликованной в 2015 году, мы утверждали, что глифосат может взаимодействовать с алюминием, вызывая как дисбактериоз кишечника, так и нарушение функции шишковидной железы в мозге [2]. Пинеальная железа вырабатывает сульфатированный мелатонин и распределяет его в спинномозговой жидкости желудочков во время сна. Мы предположили, что важная роль мелатонина заключается в доставке сульфата в нейроны для увеличения поставок сульфата в HSPG. Гепарансульфат играет важную роль в очистке клеточного мусора, который является важным аспектом сна. А нарушение сна является обычной чертой аутизма [27]. Таким образом, это приближается к сокращению разрыва между дефицитом гепарансульфата, наблюдаемым в мозге мышей BTBR, и их желудочно-кишечными нарушениями.

6. Таурин: чудо-молекула?

Еще до того, как я узнал слово глифосат, я опубликовал статью вместе с другими коллегами под названием: «Является ли энцефалопатия механизмом восстановления сульфата при аутизме?» [28]. В этой статье мы обсудили важную роль гепарансульфата в мозге и потенциальную связь с аутизмом. Мы предположили, что таурин играет центральную роль в восстановлении поставок сульфатов в мозг в стрессовых условиях. Любопытно, что клетки человека не способны метаболизировать таурин, но диетический таурин может превращаться в сульфаты кишечными микробами. Мозг, сердце и печень хранят большое количество таурина, и этот таурин выделяется в кровообращение во время энцефалопатии (отек мозга) или во время сердечного приступа. Этот таурин затем поглощается печенью и конъюгируется с желчными кислотами. Таурин, полученный обезвреживающими кишечными микробами, затем может быть окислен до сульфата, чтобы увеличить запасы в крови. Я подозреваю, хотя в настоящее время это только предположение, что желчные кислоты играют решающую роль в облегчении реакции, которая высвобождает сульфонатную часть из таурина, возможно, путем закрепления молекулы таурина в бактериальной мембране. Дальнейшее окисление сульфитоксидазой дает сульфат. Повреждающее действие глифосата на бифидобактерии может повлиять на выработку сульфата из таурина кишечными микробами из-за нарушения способности отделять таурин от желчных кислот.

7. Разрастание клостридий и вызванный вакцинами аутизм

Совсем другая модель мышиного аутизма включает воздействие на беременную мышь вирусоподобных частиц во время беременности. Две публикации, описывающие один такой эксперимент, привлекли значительное внимание средств массовой информации, в частности потому, что они продемонстрировали связь между определенным профилем микробной колонизации кишечника у плотины и склонностью к аутизму у щенков [7, 8]. Щенки не только демонстрировали классическое аутистическое поведение, но также имели «участки дезорганизованной кортикальной цитоархитектуры» в пределах определенной области соматосенсорной коры головного мозга, демонстрируя нарушенное развитие мозга архитектурно.

Авторы отметили, что аутистический профиль возникал только в том случае, если у плотины было чрезмерное представление специфического нитчатого штамма клостридий в кишечнике, что в свою очередь приводило к выражению иммунного ответа типа «Th17» иммунной системой плотины. Связь между кишечником и мозгом привела, поразительно, к сигнальному каскаду, который непосредственно воздействовал на развивающиеся зародыши. Вирусоподобные частицы, называемые «полиинозиновая: полицитидиловая кислота» (поли (I: C)), были введены в мозг плотины в эмбриональный день 12,5. Эти частицы не являются жизненной формой, но они обманывают иммунную систему мозга, заставляя их верить, что в мозге произошла вирусная инвазия, и именно иммунная реакция, а не вирусная инфекция, вызывает гиперактивный ответ, неблагоприятно влияющий на развитие мозга. в потомстве. И, что еще более удивительно, дефекты развиваются у щенков мыши, только если есть определенное распределение кишечных микробов, благоприятствующих нитчатым видам Clostridia.

Более раннее исследование с использованием этой же мышиной модели инъекции беременной матери с поли (I: C) связывает избыточный рост клостридий с выделением определенных специфических токсинов и, что примечательно, напрямую связывает эти токсины с аутизмом [17]. Некоторые виды клостридий производят токсичные фенольные метаболиты, такие как 4-этилфенилсульфат (4EPS) и п-крезолсульфат. У потомков, подвергшихся воздействию мышиных дамб, наблюдалось поразительное 45-кратное увеличение уровней 4EPS в сыворотке, а также повышенные уровни сульфата п-крезола. Это было связано с повышенным уровнем воспалительных факторов в материнской крови, плаценте и алиотической жидкости. Примечательно, что трехнедельного лечения молодых здоровых мышей солями калия 4EPS было достаточно, чтобы вызвать аутистические симптомы у этих мышей. Кроме того, пробиотическое лечение с помощью вида Bacteroides fragilis ослабляет аутистические симптомы у потомков поли (I: C) открытых дамб.

Эти основополагающие эксперименты предполагают, что чрезмерный рост видов Clostridia в кишечнике может потенциально вызвать аналогичный ответ у беременной женщины-человека, получающей вакцину против гриппа. Упомянутое ранее исследование на птице показало явное отсутствие чувствительности к глифосату среди различных видов клостридий. Глифосат также индуцирует протекающий кишечный барьер, вероятно, частично из-за нарушений гомеостаза желчных кислот, что наблюдалось в исследовании на мышах BTBR [18], но также через его индукцию синтеза зонулина в энтероцитах средней кишки, непосредственно вызывая вскрытие барьера [29]. Протекающий кишечный барьер приводит к протекающему мозговому барьеру, и это позволило бы частицам вируса вакцинного гриппа получить доступ к мозгу матери, вызывая воспалительный ответ и в результате каскад сигналов, который изменял развитие плода. Разрушение мозга щенков произошло в соматосенсорной коре. Интересно, что развитие нервных волокон в мозолистом теле, соединяющих соматосенсорную кору между двумя полушариями, зависит от нейрональной активности в соматосенсорной коре, которая может подавляться некоторыми токсинами, такими как столбнячный токсин [30].

8. Человеческие исследования соответствуют исследованиям на мышах

Недавнее исследование Уильяма Шоу включало набор тройняшек, двух мальчиков и девочку [31]. У обоих мальчиков был диагностирован аутизм, а у девочки было судорожное расстройство. У всех троих было обнаружено, что в их моче высокий уровень глифосата. У них также была чрезмерная представленность видов Clostridia в кишечнике, которые, как предполагалось, способствуют процессу болезни посредством их высвобождения токсичных фенольных метаболитов. В другом исследовании, проведенном в 2017 году на кишечном микробиоме аутичных детей с воспалительным заболеванием кишечника по сравнению с нормальным контролем, было показано снижение видов Blautia (нарушение метаболизма желчных кислот) и увеличение у некоторых видов клостридий, которые были связаны со снижением уровня триптофана и нарушением гомеостаза серотонина, наряду избыточная экспрессия Th17, все это согласуется с различными исследованиями на мышиной модели [32].

9. Вывод

Таким образом, нарушенный микробиом кишечника (который может быть вызван глифосатом) приводит к образованию непроницаемого кишечного барьера, протекающего мозгового барьера и протекающего плацентарного барьера. Это позволяет токсичным веществам, таким как алюминий, фенольные соединения и глифосат, а также живые вирусы и эндотоксины из вакцин, проникать в мозг и, нарушая плацентарный барьер, подвергать плод вреду. Чрезмерно усердная иммунная реакция на эти оскорбления нарушает развитие нейронов и вызывает аутистическое поведение у щенков мыши и у детей, чьи матери подвергались аналогичному воздействию.

Мыши BTBR становились аутистами после многих поколений инбридинга во время воздействия глифосата в лаборатории. Было бы очень интересно узнать, что произойдет, если группе мышей BTBR предоставят плотную питательную органическую пищу и чистую воду, и им позволят размножаться через несколько поколений с помощью этой здоровой диеты. Потеряли бы потомки свой диагноз аутизма? Если бы они это сделали, это бы многое нам объяснило о важности органической диеты для здоровья человека и значительно укрепило бы идею о том, что глифосат является причинным фактором аутизма.

Рекомендации
[1] Свонсон Н., Лей А., Абрахамсон Дж., Уоллет Б. Генетически модифицированные культуры, глифосат и ухудшение здоровья в Соединенных Штатах Америки. Журнал органических систем 2014; 9: 6–37. Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Сенефф С., Свонсон Н., Ли К. Алюминий и глифосат могут синергически вызывать патологию шишковидной железы: связь с дисбактериозом кишечника и неврологическими заболеваниями. Сельскохозяйственные науки 2015; 6: 42–70. Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Бичем Дж., Сенефф С. Есть ли связь между аутизмом и глифосат-сформулированными гербицидами? Журнал Аутизм 2016; 3: 1. Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Бичем Дж., Сенефф С. Возможная связь между аутизмом и глифосатом, действующим как миметик глицина – обзор данных литературы с анализом. J Mol Genet Med 2015; 9:4 Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] Макфарлейн Х.Г., Кусек Г.К., Ян М, Феникс Дж.Л., Боливар В.Дж., Кроули Дж.Н.Аутистоподобные поведенческие фенотипы у мышей BTBR T + tf / J. Гены Brain Behav. 2008; 7 (2): 152-63. Epub 2007 7 июня. McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Скаттони М.Л., Риччери Л, Кроули Дж. Н. Необычный репертуар вокализации у взрослых мышей BTBR T + tf / J во время трех типов социальных встреч. Genes Brain Behav 2011; 10: 44-56. Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Ким С, Ким Х, Йим Й.С., Ха С, Атараши К, Тан Т.Г., Лонгман Р.С., Хонда К, Литтман Д.Р., Чой Г.Б., Ху Д.Р. Кишечные бактерии матери вызывают нарушения развития нервной системы у потомства мышей. Nature 2017; 549: 528–532. Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Йим Й.С., Парк А., Берриос Дж., Лафуркад М, Паскуаль Л.М., Соареш Н., Ким Дж.Ю., Ким С., Ким Х, В.С.айсман А., Литтман Д.Р., Викершам И.Р., Харнетт М.Т., Х.Р., Чой Г.Б. Обращение поведенческих отклонений у мышей, подвергшихся материнскому воспалению. Nature 2017; 549: 482–487. Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Ириэ Ф., Бади-Махдави Х., Ямагути Й. Аутистоподобные социально-коммуникативные дефициты и стереотипии у мышей, не имеющих гепарансульфата. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 27 марта; 109 (13): 5052–5056. Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Дуайер К.А., Эско Д.Д. Факторы восприимчивости к гликану при расстройствах аутистического спектра. Мол Аспектс Мед. 2016; 51: 104-14. Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Франц С., Стюарт К.М., Уивер В.М. Краткий обзор внеклеточного матрикса. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200. Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Мерсье Ф. Фрактонес: ниша внеклеточного матрикса, управляющая судьбой стволовых клеток и активностью факторов роста в мозге в норме и патологии. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73: 4661-4674. Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Инатани М, Ирие Ф, Пулп А.С., Тессиер – Лавин М, Ямагучи Ю. Морфогенез мозга млекопитающих и направление аксонов по средней линии требуют гепарансульфата. Наука. 2003; 302 (5647): 1044-6. Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Дуэ В. Изменения гиппокампа / миндалины, потеря гепарансульфатов, фрактоны и сокращение стенок желудочка у взрослых мышей BTBR T + tf / J, модель на животных для аутизма. Neurosci Lett. 2012; 506 (2): 208-13. Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Деони С.С., Зинксток Ю.Р., Дейли Э, Экер С, Консорциум MRC AIMS, Уильямс С.С., Мерфи Д.Г. Время релаксации белого вещества и доли миелиновой воды у молодых людей с аутизмом. Психол Мед. 2015 март; 45 (4): 795–805. Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Лау Й.К., Хинкли Л.Б., Букшпун П., Стромингер З.А., Вакахиро М.Л., Барон – Коэн С., Аллисон С., Ауён Б., Джереми Р.Дж., Нагаражан С.С., Шерр Э.Х., Марко Э.Дж. Черты аутизма у лиц с агенезом мозолистого тела. J Аутизм Dev Disord. 2013 май; 43 (5): 1106–18. Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Сяо Э.Ю., МакБрайд С.В., Сян С., Шарон Дж., Хайд Э.Р., МакКью Т., Коделли Дж. А., Чоу Дж., Рейсман С. Э., Петросино Дж. Ф., Паттерсон П. Х., Мазманян С. К. Микробиота модулирует поведенческие и физиологические нарушения, связанные с нарушениями развития нервной системы. Cell 2013; 155 (7): 1451–63. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Голубева А.В., Джойс С.А., Молони Г., Бурокас А., Шервин Е., Арболея С., Флинн И., Хочанский Д., Моя – Перес А., Петерсон В., Ри К., Мерфи К., Макарова О., Буравков С., Хиланд Н. П., Стентон C, Кларк G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Связанные с микробиотой изменения в метаболизме желчных кислот и триптофана связаны с желудочно-кишечной дисфункцией в мышиной модели аутизма. EBioMedicine.2017 ;; 24: 166-178. Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Самсель А., Сенефф С. Глифосат-супрессия ферментов цитохрома Р450 и биосинтез аминокислот с помощью кишечного микробиома: пути к современным заболеваниям. Энтропия 2013; 15: 1416–1463. Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Хиетанен Е, Линнайнмаа К, Вайнио Х. Влияние феноксигербицидов и глифосата на биотрансформацию печени и кишечника у крыс. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112. Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Шехата А.А., Шредл В., Алдин А.А., Хафез Х.М., Крюгер М. Влияние глифосата на потенциальные патогенные микроорганизмы и полезных представителей микробиоты птицы in vitro. Современная микробиология 2013; 66: 350–358. Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ссмсел А., Сенефф С. Пути глифосата к современным болезням V: Аминокислотный аналог глицина в разнообразных белках. Журнал биологической физики и химии 2016; 16: 9–46. Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Цинли Ли, 1,2 Марк Дж Ламбрехтс, 1 Цюян Чжан, 1 Сен Лю, 1 Дунся Гэ, 1 Рути Инь, 2 Мингронг Си, 2 и Зонбинг Ю1. Глифосат и AMPA ингибируют рост раковых клеток путем ингибирования синтеза внутриклеточного глицина. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643. Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Фукуда С, Тох Х, Хасе К, Осима К, Наканиши Й, Йошимура К, Тобе Т, Кларк Дж. М., Топпинг Д.Л., Сузуки Т, Тейлор ТД, Ито К, Кикучи Дж, Морита Х, Хаттори М, Оно Н Бифидобактерии могут защищать от энтеропатогенной инфекции путем производства ацетата. Природа 2011; 469 (7331): 543–7. [25] Адамс Дж. Б., Йохансен Л.Дж., Пауэлл Л.Д., Куиг Д., Рубин Р.А. Желудочно-кишечная флора и желудочно-кишечный статус у детей с аутизмом – сравнение с типичными детьми и корреляция с тяжестью аутизма. БМК Гастроэнтерол. 2011 март 16; 11: 22. Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic
[26] AitBaliY, Ba – MhamedS, BennisM. Поведенческая Миммо Гистохимия – исследование эффектов субхронического и хронического воздействия глифосата у мышей. Фронт. Behav Neurosci 2017; 11: 146. AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Девнани П.А., Хегде А.У. Аутизм и нарушения сна. J Pediatr Neurosci. 2015 г. октябрь – декабрь; 10 (4): 304–307. Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Сенефф С., Лауритцен А., Дэвидсон Р., Ленц-Марино Л. Является ли энцефалопатия механизмом восстановления сульфата при аутизме? Энтропия 2013; 15: 372–406. Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Гилдеа Дж., Робертс Д.А., Буш З. Защитные эффекты добавки экстракта лигнита на кишечную барьерную функцию при травме плотного соединения, опосредованной глифосатом. Журнал клинического питания и диетологии 2017; 3 (1): 1. Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Ван К.Л., Чжан Л, Чжоу Ю, Чжоу Цзян, Ян XJ, Дуан С.М., Сюн Цюй, Дин Юй. Зависимое от активности развитие каллозальных проекций в соматосенсорной коре. J Neurosci. 2007; 27 (42): 11334-42. Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Шоу В. Повышенный уровень метаболитов глифосата и клостридий в моче с измененным метаболизмом допамина в триплетах с аутистическим спектром или подозрением на эпилептический припадок: тематическое исследование. Интегративная медицина 2017; 16 (1): 50–57. Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Луна Р.А., Озгуэн Н., Балдерас М., Венкатачалам А., Рунге Ю.К. и другие. Характерные микробиомно-нейроиммунные сигнатуры коррелируют с функциональной болью в животе у детей с расстройством аутистического спектра. Клетка Мол Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 3 (2): 218-230. Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.